Evaluación de HER2 y su impacto en las decisiones de tratamiento del cáncer de mama Antecedentes: Entre el dieciocho y el veinte por ciento de los tumores de cáncer de mama muestran una amplificación anormal del gen del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y una mayor expresión de la proteína asociada. La amplificación de HER2 se asocia con una rápida proliferación tumoral y una supervivencia general y libre de enfermedad más corta. Debido a que las mujeres con amplificación de HER2 tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con el fármaco trastuzumab, se recomienda la prueba de HER2 para guiar la terapia. Sin embargo, se sabe poco sobre el uso de las pruebas de HER2 en entornos del mundo real. Este estudio examinó la aceptación, el uso, la idoneidad de las pruebas de HER2 y la relación entre los resultados de las pruebas de HER2 y las decisiones de tratamiento. Métodos: Evaluamos datos electrónicos de 3.634 pacientes con cáncer de mama invasivo diagnosticado entre 1998 y 2007 en un gran sistema integrado de salud. Recopilamos datos sobre las características del paciente y del tumor, el estado de las pruebas de HER2, los resultados de las pruebas y el tratamiento con trastuzumab. Resultados: De 1998 a 2000, el porcentaje de pacientes que se sometieron a evaluación de HER2 aumentó del 12 al 94%; No se recomiendan las pruebas de HER2, fueron probadas. El uso de trastuzumab se multiplicó por cinco después de 2004, cuando las pautas se ampliaron para incluir la recomendación de tratamiento adyuvante para el cáncer de mama en estadio temprano además del tratamiento metastásico. El noventa y cinco por ciento de las mujeres que recibieron trastuzumab tuvieron un resultado positivo de HER2. Después de 2004, el 55 % de las mujeres con cáncer de mama invasivo y sobreexpresión de HER2 recibieron tratamiento con trastuzumab; esto osciló entre el 44 % de las mujeres con cáncer de mama localizado y el 80 % de las mujeres con enfermedad metastásica a distancia. Conclusiones: estos hallazgos ilustran la implementación adecuada y efectiva de una estrategia de prueba de HER2 en un entorno de atención administrada. El cáncer de mama es la segunda neoplasia maligna más letal en las mujeres [1] y representa una cuarta parte de todos los casos nuevos de cáncer femenino previstos. En 2009, alrededor de 92 000 mujeres estadounidenses fueron diagnosticadas con cáncer de mama y se espera que más de 40 000 mueran a causa de la enfermedad [2]. A muchas mujeres con cáncer de mama en etapa temprana se les ofrece quimioterapia adyuvante para prevenir la recurrencia. Si bien las nuevas tecnologías basadas en la genética que pueden ayudar a predecir la recurrencia del cáncer o la respuesta al tratamiento presentan oportunidades interesantes para mejorar los resultados, se sabe poco sobre cómo se están incorporando dichas tecnologías en la práctica y si se están utilizando adecuadamente para hacer recomendaciones de tratamiento [3, 4]. El receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) es un gen que influye en el crecimiento, la división y la reparación celular; una célula normal tiene 2 copias de HER2. Alrededor del 18-20 % de los cánceres de mama tienen amplificación de este gen [5, 6, 7], que se asocia con una rápida proliferación tumoral, períodos más cortos sin enfermedad. supervivencia y peor supervivencia global [8, 9, 10]. Trastuzumab (Herceptin®, Genentech Inc., San Francisco, California, EE. UU.) actúa dirigiendo la producción de la proteína HER2 para prevenir el crecimiento de células cancerosas HER2 positivas, reduciendo así la recurrencia de la enfermedad y la mortalidad [11, 12, 13, 14, 15]. Sin embargo, trastuzumab solo beneficia a las mujeres con amplificación del gen HER2, es costoso (USD 44 000-65 000 por año [16, 17]) y puede ser cardiotóxico [18]. Por lo tanto, es vital seleccionar a los pacientes apropiados para recibir trastuzumab. Actualmente, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. aprueba dos tipos de pruebas para determinar el estado de HER2. La prueba basada en inmunohistoquímica (IHC) (por ejemplo, DAKO HercepTest; Ventana Pathway) mide la producción de proteína HER2 por parte del tumor. Los resultados de la prueba se clasifican como 0, 1+ (negativo), 2+ (equivocado) o 3+ (positivo). La prueba de hibridación fluorescente in situ (FISH) (p. ej., Vysis PathVysion; sonda Ventana INFORM HER2) cuantifica el número de copias de laGen HER2 en células tumorales. Una prueba de HER2 positiva se define como IHC 3+ y, en menor medida, IHC 2+ [19, 20, 21] o una relación HER2:CEP17 >2 [22, 23]. Si bien algunos informes sugieren que la tecnología FISH predice con mayor precisión la respuesta al trastuzumab que la tecnología IHC [24], un informe resumido reciente indica que las 2 pruebas son comparables si se realizan pruebas de validación cuidadosas [25]. Las pruebas de HER2 también pueden predecir la respuesta a varias terapias sistémicas, incluidas las antraciclinas y la resistencia a la terapia endocrina, aunque la evidencia no siempre es consistente [10, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45]. La Administración de Alimentos y Medicamentos aprobó inicialmente trastuzumab en 1998 para su uso en pacientes con cáncer de mama metastásico. En noviembre de 2006, aprobó trastuzumab como terapia adyuvante para mujeres con cáncer de mama con ganglios linfáticos positivos y HER2 positivo [12, 13, 14]. Trastuzumab no se recomienda para pacientes con un resultado positivo en la prueba HER2 si tienen factores de riesgo cardiovascular. Una directriz conjunta de la Sociedad Estadounidense de Oncólogos Clínicos (ASCO) y el Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) establece que se deben realizar pruebas de HER2 para todos los cánceres de mama invasivos, independientemente del estado de la enfermedad de los ganglios linfáticos [25], y la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) también respaldó la prueba de HER2 [46, 47, 48, 49, 50]. Sin embargo, a pesar de estas pautas de práctica bien desarrolladas y basadas en la evidencia, se ha realizado poca investigación sobre esta prueba en entornos del mundo real. En particular, Phillips [3] indicó que se sabe poco sobre qué porcentaje de pacientes se someten a la prueba de HER2, qué métodos de prueba se utilizan, si se vuelve a realizar la prueba a las pacientes para confirmar resultados indeterminados y cuántos pacientes con resultados negativos o equívocos reciben trastuzumab. Nuestro estudio abordó esta brecha de conocimiento al evaluar la utilización y los patrones de tratamiento asociados con las pruebas de HER2 para pacientes con cáncer de mama en un sistema integrado de atención médica. Estudiamos una cohorte de este plan de salud con más de 12 años de registros médicos electrónicos y otras fuentes de datos. Documentamos la aceptación y el uso de las pruebas de HER2 y evaluamos si las pruebas se estaban realizando de manera adecuada de acuerdo con las pautas profesionales. Consideramos el uso de pruebas IHC versus pruebas FISH y prescripciones de trastuzumab en el contexto del resultado de la prueba HER2. Este estudio es uno de los estudios más grandes y completos que ilustran el uso y el impacto en el mundo real de las pruebas de HER2. Subjects and Methods Study participants were patients at Kaiser Permanente Northwest (KPNW), an integrated healthcare delivery system serving more than 470,000 members in Oregon and Southwest Washington. Sujetos y métodos Los participantes del estudio eran pacientes de Kaiser Permanente Northwest (KPNW), un sistema integrado de atención médica que atiende a más de 470 000 miembros en Oregón y el suroeste de Washington.Los miembros de KPNW son demográficamente representativos del área de cobertura en términos de edad, género y distribución racial o étnica, e incluyen alrededor del 20% de la población del área. Los miembros de Medicare representan alrededor del 12% de la membresía total de KPNW. Los miembros mayores de 65 años representan el 12,8 % del total de miembros, el 2 % está por debajo del 200 % del nivel federal de pobreza y el 13 % son minorías. Identificamos mujeres con un diagnóstico primario de cáncer de mama a través del registro de tumores de KPNW. Las mujeres eran elegibles para el estudio si se les diagnosticaba su primer cáncer de mama primario entre el 1 de enero de 1998 y el 31 de diciembre de 2007 y no tenían datos faltantes para el estadio del tumor en el momento del diagnóstico. Requerimos que los participantes recibieran su diagnóstico y tratamiento inicial en KPNW. Los pacientes de KPNW reciben tratamiento en 5 hospitales del área y actualmente hay 10 oncólogos en el personal, aunque hubo cambios en el personal durante el período de estudio de 10 años. La Junta de Revisión Institucional de KPNW aprobó este estudio y no requirió consentimiento informado por escrito. La ley de privacidad genética de Oregón requiere que los proveedores de atención médica notifiquen a los pacientes que cualquier muestra o información médica estará disponible para investigación genética anónima o codificada a menos que la persona "opte por no participar". Alrededor del 13 % de los miembros de KPNW optaron por no participar y estas personas fueron excluidas de este estudio. Resumimos los datos electrónicos sobre las características de los pacientes, las características del tumor, el estado de las pruebas de HER2, los resultados de las pruebas de FISH e IHC por separado y el tratamiento con trastuzumab. El registro de tumores centralizado contiene información sobre todos los cánceres diagnosticados en KPNW desde 1960, y los datos de supervivencia se actualizan continuamente. Un extractor capacitado introduce elementos directamente en el registro para cada tumor identificado. La base de datos de farmacias registra todas las recetas despachadas por las farmacias ambulatorias de KPNW e incluye la fecha de entrega, la dosis, el médico que receta y los códigos únicos que utilizan la nomenclatura estándar para identificar cada medicamento. Todos los datos utilizados en este estudio se derivan de las pruebas que se realizaron como parte de la atención médica de rutina proporcionada por los médicos de KPNW. Entre 1998 y 2000, KPNW implementó una guía práctica interna de detección sistemática para todas las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama invasivo. De acuerdo con este protocolo, la IHC se usa como la prueba inicial de HER2, seguida de la prueba FISH para aclarar o confirmar los resultados de IHC equívocos o positivos. La prueba IHC para HER2 fue realizada por el laboratorio regional KPNW utilizando HercepTest (Dako, Carpinteria, Calif., EE. UU.) y se clasificó como negativa (0 o 1+), equívoca (2+) o positiva (3+). Quest Diagnostics realizó la prueba FISH para HER2 utilizando la prueba Vysis PathVysion (Abbott Molecular, Abbott Park, Illinois, EE. UU.) y se clasificó como negativa (relación HER2/CEP 17 HER2/CEP 17 relación entre 1,8 y 2,2) o positiva ( relación HER2/CEP 17 >2,2). El protocolo estándar en KPNW cambió en octubre de 2007 para hacer que la prueba FISH (realizada en Quest Diagnostics) sea la prueba inicial de HER2. Para todos los casos con resultados de FISH equívocos (1.8-2.2), y para tumores de grado 3 conocidos con resultados de FISH negativos, Quest Diagnostics también realizó pruebas de IHQ. Tras el análisis inicial de los datos del registro de tumores, un solo extractor verificó manualmente una muestra de puntos de datos en las categorías que se describen a continuación con el registro médico electrónico utilizando formularios estándar de recopilación de datos. Las variables resumidas incluyeron los resultados de las pruebas IHC y FISH, la fecha de la prueba, el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico, la afectación de los ganglios linfáticos, el tamaño del tumor y el uso de trastuzumab. Para la capacitación, desarrollamos instrucciones y un conjunto de gráficos de "práctica" que fueron calificados por 2 resúmenes del estudio y comparados [51]. Los formularios de abstracción se ingresaron en una base de datos electrónica utilizando la doble entrada de datos para garantizar la precisión. Dos revisores discutieron valores inesperados para resolver problemas. Resumimos gráficos en 7 categorías: (1) pacientes con un diagnóstico de cáncer de mama no invasivo que, sin embargo, recibieron pruebas de HER2 (n = 11) después de 1999; (2) pacientes con diagnóstico de cáncer de mama invasivo que no se sometieron a pruebas de HER2 (n = 154) después de 1999; (3) pacientes que recibieron pruebas FISH, pero no pruebas IHC, después de 2004 (n = 93); (4) pacientes con un resultado negativo de la prueba IHC confirmado por FISH después de 2004 (n = 87); (5) pacientes con un resultado equívoco de la prueba IHC que no se confirmó con FISH después de 2004 (n = 69); (6) pacientes que recibieron trastuzumab, pero no tuvieron un resultado positivo de HER2 (n = 26); y (7) pacientes HER2 positivas con cáncer de mama metastásico distante o regional (después de 2004) que no recibieron trastuzumab (n = 13 y 21, respectivamente). Verificamos los hallazgos en un subconjunto aleatorio de pacientes para cada categoría (n = 50; excepto categorías con menos de 50 observaciones). Los pacientes se clasificaron como que recibían trastuzumab si alguno de los siguientes códigos nacionales de medicamentos figuraba en los registros de farmacia después de la fecha de diagnóstico:,,, o si el código de procedimiento J9355 estaba en la base de datos de procedimientos. El estado de los ganglios linfáticos se dividió en positivo (uno o más ganglios positivos) o negativo. Utilizamos los criterios de estadificación SEER [52] para definir el cáncer de mama no invasivo como pacientes diagnosticadas con carcinoma ductal in situ (CDIS) y el cáncer de mama invasivo como pacientes diagnosticadas con cáncer de mama localizado, regional o con metástasis a distancia. Todos los análisis, incluidas las estadísticas descriptivas y los resúmenes, se realizaron con R (versión 2.6.2; R Foundation for Statistical Computing, http://www.r-project.org). Hubo 3.623 mujeres que cumplieron con el criterio de un diagnóstico de cáncer de mama primario durante 1998-2007 (tabla (tabla 1). 1). Excluimos a 31 mujeres debido a la falta de datos del registro de tumores sobre el estadio del cáncer en el momento del diagnóstico, una variable crítica. De las mujeres restantes, alrededor de 538 (15 %) tenían un diagnóstico de DCIS o cáncer de mama no invasivo, y 3054 (85 %) tenían cáncer de mama invasivo. Características de los pacientes diagnosticados con cáncer de mama entre 1998 y 2007 Definimos a las mujeres como "evaluadas" para HER2 si recibieron pruebas IHC o FISH. En general, se evaluó HER2 al 69 % de la población del estudio. Sin embargo, esta estadística resumen oscurece las diferencias críticas a lo largo del tiempo y por etapa de la enfermedad (fig. (fig.1). 1). Primero, de acuerdo con las pautas clínicas, el 15% de las mujeres con cáncer de mama no invasivo no se recomiendan para la prueba de HER2. En este grupo, solo el 2,5 % recibió la prueba de HER2 y la proporción se mantuvo constantemente baja durante todo el período de estudio. De aquellas con cáncer de mama invasivo, el 81 % se sometió a la prueba de HER2, una proporción que aumentó sustancialmente entre 1998 y 2000 del 12 % a más del 94 %. Después de 2000, más del 94 % de las pacientes con cáncer de mama invasivo se sometieron a pruebas de HER2 durante todos los años combinados. Las mujeres con cáncer de mama tanto invasivo como no invasivo tenían más probabilidades de ser evaluadas para HER2 si también eran evaluadas para otros marcadores tumorales, incluido el estado de RE (p < 0,0001) y la afectación ganglionar (p ≤ 0,007 ) (tabla (tabla 1 1). Pruebas de HER2 en KPNW de 1998 a 2007. Las líneas continuas corresponden a pacientes diagnosticadas con cáncer de mama invasivo con seguro de Medicare/Medicaid (rombos) u otro seguro (círculos), y las líneas discontinuas corresponden a pacientes diagnosticadas con carcinoma ductal in situ o cáncer de mama no invasivo. Extrajimos manualmente las historias clínicas para verificar los hallazgos del registro de tumores. Estimamos que no se siguió el protocolo KPNW para la prueba de HER2 de acuerdo con el registro de tumores, 10 pacientes tenían un diagnóstico de DCIS. El paciente restante no tenía estadio tumoral en la historia medicaNo pudimos encontrar evidencia de pruebas de HER2 en el historial médico de 3 de los 10 pacientes con CDIS. Como tal, 7 de estos 10 pacientes fueron identificados correctamente como evaluados para HER2. Por lo tanto, el registro de tumores identificó correctamente a un pequeño número de pacientes con cáncer de mama no invasivo que recibieron pruebas de HER2. Hubo 154 pacientes diagnosticadas con cáncer de mama invasivo después de 1999 que no recibieron la prueba de HER2 de acuerdo con el registro de tumores, aunque deberían haber recibido esta prueba de acuerdo con el protocolo KPNW. Realizamos una revisión de las historias clínicas para un subconjunto aleatorio de 50 de estos casos y descubrimos que el 63 % de los casos revisados ​​en las historias clínicas realmente recibieron una prueba IHC o FISH. Por lo tanto, después de tener en cuenta estos errores en el registro de tumores, estimamos que solo entre el 2 y el 3 % de las pacientes con cáncer de mama invasivo no recibieron pruebas de HER2. Fewer invasive breast cancer patients with Medicare/Medicaid insurance were evaluated for HER2 compared with other insurance products (79% vs. 83%; p = 0.001) (fig. (fig.1). 1 ). Menos pacientes con cáncer de mama invasivo con seguro Medicare/Medicaid fueron evaluados para HER2 en comparación con otros productos de seguro (79 % frente a 83 %; p = 0,001) (fig. (fig. 1). 1). La mayoría de los pacientes (92 %) diagnosticados con cáncer de mama no invasivo y evaluados para HER2 fueron tratados dentro de KPNW. Una proporción ligeramente mayor de pacientes diagnosticadas con cáncer de mama invasivo y no evaluadas para HER2 fueron tratadas fuera del KPNW (22 % frente a 18 %; p = 0,03). Es posible que esta diferencia sea el resultado del hecho de que la documentación para la prueba de HER2 no estaba disponible para algunos pacientes tratados fuera de KPNW. La mayoría de los pacientes que se sometieron a la prueba de HER2 recibieron la prueba IHC (96%). Los resultados de FISH solo se registraron en la base de datos del registro de tumores después de 2004 (tabla (tabla 2). 2). Cuarenta y dos por ciento de las diagnosticadas con cáncer de mama invasivo entre 2004 y 2007 (n = 1232) recibieron pruebas FISH, y el 82% (433) de estas también recibieron pruebas IHC. Alrededor del 81 % de los pacientes que se sometieron a la prueba FISH, pero no a la prueba IHC, fueron diagnosticados después de octubre de 2007, cuando KPNW adoptó la prueba FISH como la prueba principal de HER2. Comparación de los resultados de las pruebas FISH e IHC para pacientes con cáncer de mama invasivo diagnosticadas después Como muestra la tabla 2 2, los datos del registro de tumores indican una adherencia inconsistente a la política de KPNW sobre las pruebas FISH después de un resultado de prueba IHC equívoco o positivo. Sin embargo, la revisión del gráfico revela un mejor cumplimiento. Para 50 pacientes con un resultado equívoco de la prueba IHC que no tenían un resultado de la prueba FISH en el registro de tumores, la revisión de las historias clínicas reveló que el 88 % tenía un resultado de la prueba FISH en el registro médico. Además, aunque el protocolo KPNW no incluye la confirmación de los resultados negativos de la prueba IHC mediante FISH, la revisión de las historias clínicas confirmó que el 88 % de los pacientes con un resultado negativo de la prueba IHC y un resultado de la prueba FISH en el registro de tumores recibieron la prueba FISH. Sin embargo, 12 (27%) pacientes en realidad no tuvieron un resultado negativo en la prueba IHQ. Estos hallazgos indican que los resultados negativos de la prueba IHQ son ocasionalmente confirmados por FISH en este entorno, pero también resaltan algunas discrepancias aparentes en el registro de tumores. Aproximadamente el 40 % de los pacientes que recibieron ambas pruebas y tuvieron un resultado positivo en la prueba IHQ tuvieron el resultado opuesto (resultado negativo) para la prueba FISH (tabla (tabla 2). 2 ). Por el contrario, se encontró que casi todos los que recibieron ambas pruebas y tuvieron un resultado negativo en la prueba IHC tuvieron un resultado FISH negativo consistente. Como se analiza a continuación, estas discrepancias pueden afectar las decisiones sobre si se debe tratar con trastuzumab. De toda la población de pacientes evaluadas para HER2, el 14% tuvo un resultado positivo (mediante IHC y/o FISH) (tabla (tabla 3). 3 ). La mayoría (81 %) de los pacientes que recibieron trastuzumab tuvieron un resultado positivo en la prueba de HER2 usando IHC, FISH o ambos en el registro de tumores. La revisión posterior de las historias clínicas de los 26 pacientes restantes indicó que, en casi todos los casos (95 %), los pacientes que recibieron trastuzumab eran candidatos apropiados para esta terapia según el resultado de su prueba genética HER2 (tabla (tabla 4). 4 ). En general, la prueba de HER2 recibió trastuzumab. Uso de trastuzumab entre pacientes con cáncer de mama diagnosticadas entre 1998-2007Razones para el tratamiento con trastuzumab para 26 pacientes sin un resultado positivo en la prueba de HER2 en el archivo de registro electrónico de tumores La Tabla 3 3 muestra la proporción de pacientes que recibieron trastuzumab por estadio del tumor y estado de HER2. Antes de 2005, solo el 9 % de las pacientes con HER2 positivo recibían trastuzumab; la mayoría de los pacientes tratados tenían enfermedad regional o metastásica (88%), de acuerdo con las recomendaciones profesionales en ese momento. Después de 2004, el uso de trastuzumab aumentó para todas las etapas de la enfermedad, con una frecuencia general del 55 % entre pacientes HER2 positivos y un uso creciente entre pacientes con enfermedad más avanzada (hasta un 80 % para aquellos con enfermedad metastásica a distancia). Algunos pacientes tuvieron resultados discordantes en las pruebas de HER2 para IHC y FISH, y estos pacientes generalmente no recibieron trastuzumab (el 4 % recibió tratamiento). Hubo varias razones por las que las mujeres con una prueba HER2 positiva no recibieron trastuzumab (tabla (tabla 5), ​​5 ), aunqueLa revisión de las historias clínicas encontró que 5 de 26 mujeres que no recibieron trastuzumab según el registro de tumores en realidad recibieron tratamiento fuera de KPNW. Razones para no recibir tratamiento con trastuzumab entre mujeres HER2 positivas con cáncer de mama metastásico distante o regional (después de 2004) Realizamos un análisis retrospectivo de pacientes diagnosticadas con cáncer de mama entre 1998 y 2007 para evaluar los patrones de utilización y tratamiento asociados con la prueba de HER2 en un sistema integrado de prestación de servicios de salud. La prevalencia de la prueba de HER2 en candidatas apropiadas con cáncer de mama fue muy alta (>94 %) después de un período inicial de 2 años. El tratamiento con trastuzumab se guió por los resultados de la prueba de HER2 en la mayoría de los casos (95 %), y los resultados de la prueba de HER2 se trataron con trastuzumab. Estos resultados son importantes por varias razones. Primero, todavía hay una gran necesidad de investigación que describa cómo las pruebas genéticas sofisticadas, con ramificaciones de tratamiento potencialmente confusas, son asumidas pormédicos y si dichas pruebas se están utilizando adecuadamente en el tratamiento. Este estudio muestra que en un gran entorno de atención administrada integrada, las pruebas de HER2 se realizan en los pacientes apropiados y los resultados se interpretan correctamente en términos de las implicaciones del tratamiento. Solo se han realizado otros 2 estudios similares [53, 54] en entornos de atención administrada. Aunque los tamaños de muestra para estos estudios fueron más pequeños, sus hallazgos fueron similares a los nuestros. Stark et al. [53] realizaron un estudio en el Henry Ford Health System (Detroit, Michigan, EE. UU.) entre 1999 y 2000. Informaron que el 51,9 % de las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama primario fueron evaluadas para HER2. Barrón et al. [54] revisó las historias clínicas de 380 pacientes en planes de salud comerciales diagnosticados entre 2005 y mediados de 2006. La prueba de HER2 se realizó en el 98,1 % de las pacientes con cáncer de mama invasivo, y solo una paciente (de 52) que recibió trastuzumab no tuvo un resultado positivo documentado en la prueba de HER2. Para mujeres HER2 positivasdiagnosticadas con cáncer de mama en estadio 2 o superior (n = 45), el 87 % recibió trastuzumab. Recientemente se informaron dos estudios realizados en el Reino Unido [55, 56], que abordan preguntas similares en el contexto de un sistema nacional de salud. En el Reino Unido, la guía del Instituto Nacional para la Salud y la Excelencia Clínica ha recomendado trastuzumab adyuvante para mujeres con resultados positivos en la prueba HER2 con fracción de eyección del ventrículo izquierdo normal y sin contraindicaciones cardíacas para la terapia con trastuzumab desde 2005 [57]. Coulson et al. [55] evaluaron a pacientes que se sometieron a pruebas de HER2 entre septiembre de 2007 y agosto de 2008 en la North Trent Cancer Network. En este estudio, el 15,1 % de los sujetos evaluados fueron HER2 positivos y el 67 % de los sujetos HER2 positivos fueron tratados con trastuzumab. Las razones principales por las que los pacientes no recibieron tratamiento fueron (1) edad > 75 años con o sin fragilidad general o mal estado funcional, (2) rechazo del paciente o (3) alto riesgo cardíaco. Este estudio no incluyó sujetos que no recibieron pruebas de HER2. Webster et al. [56] evaluaron pacientes diagnosticados con cáncer de mama temprano durante 2006-2007 en la Red de Cáncer del Suroeste de Gales. En este estudio, el 10,4 % de los sujetos evaluados dieron positivo para HER2 y el 13,5 % no recibió la prueba de HER2. Los pacientes en los que no se evaluó el estado de HER2 fueron principalmente mujeres de edad avanzada que no recibieron intervención quirúrgica después de la biopsia inicial. Entre los sujetos HER2 positivos, el 72,3 % recibió trastuzumab. Por el contrario, Tong et al. [58] evaluó los datos de Medicare para pacientes diagnosticadas con cáncer de mama en 2005. Solo el 22 % de las pacientes en ese estudio fueron evaluadas para HER2, y el 94 % de ellas recibió IHC sola, el 1 % recibió FISH sola y el 5 % recibió ambas pruebas. Además, el 61 % de los pacientes que recibieron trastuzumab no fueron evaluados para HER2. Stark et al. [53] también indican que el tipo de seguro de salud (seguro capitado vs. tarifa por servicio [FFS]) influyó en la probabilidad de recibir la prueba HER2, con una mayor probabilidad de prueba para aquellos con seguro capitado (OR = 1.59; p = 0.027). Este estudio proporciona un trampolín crucial para futuras investigaciones en el complejo campo de la medicina genómica. En la actualidad, muy pocos sistemas de atención médica tienen la capacidad de examinar la aceptación y el uso de pruebas genéticas a una escala lo suficientemente grande como para evaluarlas sistemáticamente. Sin datos confiables sobre cómo se utilizan las pruebas genéticas para informar las decisiones médicas, no podemos alcanzar el siguiente nivel de investigación genómica. En el contexto de las pruebas de HER2 y las decisiones de tratamiento, por ejemplo, ahora podemos aprovechar los datos existentes para evaluar los resultados de los pacientes y los eventos adversos que experimentan los pacientes del tratamiento en el contexto del resultado de su prueba de HER2. Sin embargo, las fuentes de datos electrónicos empleadas para este estudio tenían algunas limitaciones. Por ejemplo, no confirmamos la validez de los resultados de la prueba de HER2 porque este estudio se centró en cómo las decisiones de tratamiento de los médicos se ven influenciadas por la evaluación de HER2, y el resultado de la prueba informado fue el dato más relevante para nuestra pregunta de investigación. Además, no limitamos la población del estudio en función de los criterios de membresía, una limitación potencial ya que algunas personas pueden tener información de tratamiento incompleta si abandonaron el plan de salud antes de que se completara su tratamiento. Alrededor del 8% (n = 299) de los sujetos en la población de estudio tenían 2 años o menos de membresía después del diagnóstico de cáncer de mama. La posibilidad de un historial de tratamiento incompleto es particularmente preocupante para este grupo. Sin embargo, cuando restringimos los datos solo a estos sujetos, las conclusiones no cambian con respecto al impacto del estado de HER2 y el estadio de la enfermedad en el estado del tratamiento con trastuzumab (datos no mostrados). Alrededor del 70% de los sujetos tienen 10 años o más de membresía después del diagnóstico de cáncer de mama. Finalmente, identificamos inconsistencias entre el registro de tumores y los resultados de la revisión manual de expedientes, que son principalmente instancias de datos faltantes en el registro de tumores. Dado que no era factible resumir manualmente todos los registros de este estudio, solo realizamos una revisión de gráficos específica en situaciones con hallazgos inesperados. Nuestros hallazgos indican que KPNW está realizando sistemáticamente la evaluación de HER2 en pacientes con cánceres de mama invasivos, y la información se utiliza para tomar decisiones de tratamiento. Es probable que la presencia de un registro médico electrónico integrado, altamente utilizado y bien establecido haya mejorado la comunicación de los resultados de las pruebas entre los patólogos (que ordenan/realizan la prueba) y los oncólogos, que hacen recomendaciones de tratamiento. Si bien se desconoce si los hallazgos de este estudio son ampliamente aplicables más allá de los entornos de atención administrada, alrededor del 25 % de los estadounidenses reciben atención médica en un entorno de atención administrada [59], y estos hallazgos son directamente relevantes para esta minoría sustancial de la población. Estas preguntas deben abordarse en otros entornos para la comparación, como parte de una evaluación para la investigación de implementación. Los autores desean agradecer a la Dra. Mona Ishag del Departamento de Patología de KPNW y al Dr. Mark Hornbrook del Centro de Investigación en Salud por su cuidadosa revisión y comentarios durante la preparación del manuscrito. Este trabajo fue parcialmente apoyado por recursos desarrollados a través de una subvención del Instituto Nacional del Cáncer (U19 CA 79689). Esta investigación se llevó a cabo en un solo sitio de la Red de Investigación del Cáncer HMO (CRN). El CRN consta de los programas de investigación, las poblaciones de afiliados y las bases de datos de 14 HMO miembros de la Red de investigación de HMO. El objetivo general del CRN es realizar investigaciones colaborativas para determinar la eficacia de las intervenciones preventivas, curativas y de apoyo para los principales cánceres que abarcan la historia natural de esos cánceres entre diversas poblaciones y sistemas de salud. Los 14 planes de salud, con cerca de 11 millones de afiliados, se distinguen por su compromiso de larga data con la prevención y la investigación, y la colaboración entre ellos y con las instituciones académicas afiliadas.